Re: [新聞] 高端疫苗審查會議紀錄曝!專家對防變種、

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※ 引述《ror (回血375)》之銘言: : ※ 引述《bmka (偶素米蟲)》之銘言: : : 這個標題讓我想起去年12月這則新聞: : : 「美國開打輝瑞疫苗前夕 FDA證實:臨床試驗共造成6死」 : : https://newtalk.tw/news/view/2020-12-10/506911 : : 不知道那些引頸期盼BNT的人是不是還記得。 : : 剛好審查會議紀錄公佈了, : : 我來補充一些免疫橋接的知識以及台美EUA規定的比較, : : 順便澄清一下關於人體試驗一定要做三期的迷思。 : 認真文給推 : 但爭議點希望能幫忙解釋清楚 : : 免疫橋接最根本的學理基礎就是: : : 疫苗誘發的中和抗體濃度(校價)跟疫苗保護力高度正相關。 : 但非線性,這點要說明清楚 : 然後重要的比的是AZ這種不同技術的 : 卻沒有T細胞數據 高度正相關本來就不等於線型相關 @@ 比如說像混打即使可以提升中和抗體的校價10倍, 但是保護力也不可能上升10倍 況且現在打滿兩劑對重症的保護力還有90% 不太可能提升太多 (對delta變異株的data還在累積中) T-cell 數據一定有的, 等高端的manuscript上網吧 : : 比較不同疫苗誘發的中和抗體濃度, : : 如果新疫苗的抗體濃度不亞於已上市的疫苗, : : 那麼新疫苗的保護力極有可能至少跟已上市的疫苗相當。 : 這在國際會議上說的很明確 : 前提是有足夠的可比性(相同技術 誘發途徑 或是一二代同種疫苗) : (1)接受的可能性取決於新的候選改良疫苗與提供橋接的已獲批准原型疫苗之間的差 : 度。 : AZ去比高端接受度就..爭議 : 現在會討論免疫橋接 : 不是因為保護力能這樣去推測 : 主要是現在很難找到地方做原始株三期吧? : 尤其是現在流行區的都是變種病毒或打過疫苗的人了 : 我看到的文章是這觀點 : 或許你有不同看法 我覺得我們看法的差異在 EUA到底要看到什麼樣的證據才能給 就我做疫苗人體試驗的經驗 高端這隻疫苗要通過美國EUA的標準的機會很高 所以你要等它花上一兩年甚至更久的時間做完三期 還是就著我們目前累積的科學知識來做判斷 並且一邊做上市後的密切監測? 所有藥物的審查都是要要去評估利益跟風險 當風險明顯遠小於利益 不需要走完常規三期就上市 而且上市後再補data 其實不是什麼大驚小怪的事 : : 中和抗體的作用就是辨認跟抓住病毒用來開門的鑰匙, : : 阻止病毒進入細胞進行大量複製。 : : 所以體內抗體濃度要夠高, : : 才能在第一時間把病毒阻擋在細胞境外, : : 即使不能完全阻擋也能減低病毒量, : : 拖延時間等我們的後天免疫系統製造出大量援軍來消滅病毒。 : : 這也是為什麼打完疫苗就算被感染也多是輕症。 : : 也因為這個免疫機制, : : 在疫苗開發過程, : : 中和抗體校價常被當作保護力的替代性指標(surrogate endpoints)。 : : 替代性指標通常用在兩種情況: : : (1) 臨床指標需要長時間追蹤才能累積足夠數據做有意義分析 -- : : 例如:死亡。在癌症藥物的人體試驗中, : : FDA 允許用無惡化存活期(progression-free survival) : : 作為衡量延長壽命療效的替代性指標 : : (2)使用臨床指標有違反醫學倫理的疑慮。 : : 當然有人會舉反例說有些癌症藥物上市後被發現不能拉長病人存活時間, : : 但是在疫苗研發領域, : : 我們已經知道中和抗體校價是非常可靠而且預測力相當高的替代性指標。 : : 又有人質疑說武漢病毒是一隻新的新冠病毒, : : 你怎麼知道中和抗體濃度還是可以預測疫苗保護力? : : 除了經常被引用的 Nature Medicine 那篇文章的相關性研究 [註1], : : 實際上每一隻上市的 COVID 疫苗都是免疫橋接可行的證據。 : : 疫苗第一期人體試驗就是跟康復者血清的抗體濃度做比較, : : 以此選擇劑量, : : 然後二期用更多樣本來確認這個劑量能在大部分的人身上誘發夠高的抗體濃度, : : 最後再進入三期去看保護力。 : : 換句話說, : : 疫苗開發的步驟就是根據抗體濃度跟疫苗保護力高度相關的理論來設計, : 倒果為因了 我非常不認同這句話, 抗體濃度跟疫苗保護力高度相關是疫苗人體試驗設計的基石 : 疫苗研發在一二期時,為了判斷要不要開發下去(燒錢) : 抗體濃度本來就是重要的指標, : 但這不表示抗體濃度就可以代表保護力, 所以我花了很長篇幅在解釋surrogate endpoint的意義 Surrogate跟臨床指標高度正相關 FDA在很多情況下都是看surrogate endpoint來做審查 在疫苗開發中和抗體校價是疫苗效力很可靠的surrogate endpoint 但是很多人都故意忽略這點 : 所以才要做傳統三期實驗。 : 白話點是可以拿來推測 : 但準確度不夠高 所以你覺得高度正相關還不夠, 一定要看到估計值才安心? 其實你可以去細看一下疫苗效力的95%信賴區間 他們並沒有你想像的精確(笑) 更何況,疫苗效力還會隨著時間跟地區而變, 所以也是只能當參考 : 當然隨著越來越多證據 : 免疫橋接或許可以被接受 : 但目前最大問題在 : 1.檢測並沒有被標準化 : 2.數據不夠大量 這是一定會走的方向 : : 這套理論已經讓好幾隻疫苗開發成功, : : 並且大量施打後也證明真實世界的效果。 : : 所以總合來看,目前累積的科學證據, : : 一切都指向中和抗體校價依舊是非常可靠的替代性指標, : : 甚至常被拿來當反例的德國 CureVac 這隻失敗的疫苗也提供了很好的證據 ---- : : 從它的一期人體試驗就看得出來, : : 跟康復者(HCS)相比,這隻疫苗誘發的中和抗體不夠高, : : 高劑量組的11人當中, : : 只有兩名中和抗體效價明顯高於HCS校價的幾何平均113。 : : 當中,有4人中和抗體效價跟康復者相當,但有5人低於113。 : : 這表示CureVac無法在大部分受試者誘發足夠的中和抗體, : : 結果勉強進入三期後就只能GG。 : : 相較之下, : : 高端中高劑量組中和抗體效價都明顯高於康復病人, : : 且高劑量中和抗體效價為康復病人的3.9倍。 : : 我也要提醒大家, : : 當初各國在下疫苗訂單時, : : 連三期試驗都才剛開始(甚至還沒開始), : : 唯一的依據只有二期的中和抗體校價數據 : : (在當然還會看其他免疫反應數據跟安全性數據)。 : : 為什麼各國只看二期結果就敢下重注賭這一把? : 下單是下單 : 真的付錢買的前提,是該疫苗通過EUA : 你把兩者混在一起談了 : 下單當然是看當時已有數據 : EUA要不要給過,打在人身上,是看科學 新加坡是EUA前就一直付款了,可不是過了EUA才給錢。 Pfizer 這隻疫苗沒拿到EUA, 新加坡就賠慘了 再說, 當時那麼多隻疫苗同時進入一期二期 你難道要每隻都下單? 當時沒有任何一隻證實有效的疫苗 現在有了 所以EUA的決定其實是建立在更多科學證據上 : : 他們根據的正是免疫橋接的科學基礎: : : 中和抗體濃度跟疫苗保護力高度正相關。 : : 當時根據二期人體試驗結果在押寶疫苗時, : : 並沒有其他實證有效的疫苗可以拿來當參考值, : : 現在有 AZ 的數據可以比較, : : 而且高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好很多, : : 在這種情況下,為什麼不能給 EUA? : 可以給 : 但你要先說清楚 : https://www.fda.gov/media/144636/download : FDA給Moderna EUA時的稿 : "評估過正在進行的三期實驗三萬人的數據" : 他們下單時是賭 : 但在給EUA是評估過的 : 註 : 這三期不是台灣的三期免疫橋接 對,但是我講的是台灣的EUA : : 緊急授權就是緊急狀況下的使用, : : 除非大家覺得疫情一點都不緊急, : : 如果今天在台灣疫苗這種戰略物資真的多到沒人要打了, : : 那確實,我們就慢慢來把人體試驗做好做滿。 : : 不過真要照規矩一步一步來累積足夠數據, : : 一隻疫苗從研發到上市需要 7-10 年, : : 我們的疫情真的這麼輕緩、而且疫苗多到可以慢慢等十年嗎? : 政府一直說疫苗很夠 : 說不夠的還威脅要告A_A 所以台灣這麼厲害,要疫苗就可以有疫苗 其他國家的疫情都燒成什麼樣子了 藥廠還得先把貨給台灣? : : 目前所有各國的 EUA 都是正常審查程序的閹割版, : : 對安全性跟有效性的要求都有相當程度的放寬放鬆。 : : 不過這是疫情緊急時,權衡可能的風險跟效益後不得已的作法, : : 而到目前為止, : : 從實際施打疫苗之後的效果看來,也算是賭對了。 : : 即便是碰到 DELTA 變異株, : : 打滿兩劑 AZ 對重症跟死亡的保護力已經很高了(>90%), : : 而高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好。 : : 講到這,要引用一下強者我朋友的話: : : 「我們沒有要對 AZ 不敬, : : 我們只是說 AZ 是國民女婿羅一鈞那種學霸, : : 而高端也沒有太差, : : 可以稱之為羅二鈞醬子。」 : 看到這邊 : 真的覺得你官話太多了 : 採購 EUA搞在一起談 : 這護航太誇張了 : 我直接說結論 : 政府可以給EUA沒意見 : 但你可以解釋一下 : 疫苗倫理上 : 這種有爭議的疫苗EUA方式 : 是不是該好好跟人民解釋清楚呢 : 二期結束了嗎? : 效力目前數據如何呢? : 再打給願意打的人民 : 現在政府有出來好好說明嗎? : 連會議記錄本來都打算不公開 : 也別怪人民去質疑 歡迎質疑啊, 但是不要把認可的人打成護航 要是高端的數據不漂亮,我也不會浪費時間打這一長篇 大家先搞清楚台灣疫情緊不緊急 不急就慢慢做,慢慢等疫苗 急的話就是就現有的證據去做風險跟利益的評估 這也是EUA的精神 : : ————-——-(我是分隔線)———————- : : 接下來想聊一下台灣食藥署這次對 COVID 疫苗 EUA 的規定。 : : 在講到細節前, : : 還是要強調:各國對 COVID 疫苗的 EUA 都是為這次疫情量身打造, : : 都是正常授權程序的閹割版。 : : 疫苗的審查主要是看兩方面的數據:安全性跟有效性。 : : 以安全性來說, : : 美國 FDA 的 EUA 要求至少要有 3000 人打完一劑疫苗後追蹤至少一個月, : : 並且要有超過一半的人接種第二劑疫苗後至少追蹤兩個月 [註2]。 : : 台灣食藥署的 EUA 在安全性方面的要求完全一樣。 : : 而在超過 3000 個施打高端疫苗的受試者中,沒有任何人出現嚴重不良副作用。 : : 以有效性來說, : : 考量到做用安慰劑當控制組的傳統三期人體試驗會不符合醫學倫理, : : 因此用免疫橋接的方式來進行審查。 : : 台灣的規定參考了美國 FDA 加速審查(accelerated approval)流感疫苗的標準 [ 註3 : : (1) 拿新疫苗跟已上市疫苗的中和抗體校價的幾何平均來相除, : : 比值(GMTR)估計的 95% 信賴區間下界必須比 2/3(= 0.67)高。 : : 台灣食藥署的 EUA 也是同樣要求, : : 而且高端的結果是 3.4 倍,遠遠超越 0.67 的規定。 : : (2) 比較兩隻疫苗的血清陽轉率,差異值的 95% 信賴區間必須不超過10%。 : : 但是因為市面上的疫苗跟國產疫苗的血清陽轉率都接近 100%, : : 這個條件太容易過關, : : 所以台灣食藥署的 EUA 設下更嚴格的條件: : : 國產疫苗的血清反應比率的 95% 信賴區間下界需大於 50%。 : : 白話來講就是 : : 國產疫苗受試者排名前 50% 的中和抗體校價 : : 要比 AZ 疫苗受試者排名前 40% 的中和抗體校價要高, : : 而高端疫苗的人體試驗結果是遠遠超過這個標準, : : 打高端疫苗中和抗體免疫反應排名倒數4.5% 的人 : : 都還比打 AZ 疫苗的前40%還要高!! : : 最後, 食藥署也要求高端需 : : 「每周提供安全性監測報告、ㄧ年內繳交疫苗保護效益報告」。 : : 這也提供疫苗上市後的安全性監測,以及現實世界疫苗保護力的資料。 : : 再回來看美國FDA EUA對COVID疫苗效力的規定: : : 跟安慰劑組相比, : : 疫苗效力估計值必須高於50%, : : 而且它的95%信賴區間下界必須高於30%。[註4] : : 今年三月,AZ在美國做的三期人體試驗結果出爐: : : 疫苗效力76%,95%信賴區間 68%-82%,而對重症保護力是100%。 : : (再次提醒大家:不同地區、不同時期做出來的疫苗效力不能直接拿來做比較。) : : 你把下界68% 乘上0.67,都還有46%, : : 都還滿足美國EUA對疫苗效力95%信賴區間下界>30%的要求。 : : 而高端的中和抗體校價不只是不亞於AZ, : : 甚至比AZ要高上3.4倍, : : 它的效力會符合美國EUA要求幾乎是無庸置疑的。 : : 改寫強者我朋友的話: : : 一個疫苗的表現, : : 不會因為過了三期就「變好」, : : 也不會因為只做二期就「變壞」, : : 不管是哪一期, : : 那都只是累積證據, : : 評量這疫苗到底會不會是一支可用的疫苗的過程。 : : ————-——-(抱怨區分隔線)———————- : : + 我不知道為什麼有人會那麼執著在三期這個名稱, : : 藥物審查主要是看科學證據, : : 事實上 : : 只要有足夠證據顯示利遠大於弊, : : 不用做三期也可以拿到藥證上市。 : : 最近的例子是癌症免疫療法藥物 Pembrolizumab(中文名:可瑞達), : : 這個大神藥連二期都沒做完就用第一期的數據拿到上市許可了。 : : 這幾年超火紅的CAR-T 療法藥物Abecma : : 則是用第二期數據在今年三月拿到上市許可。 : : + 科學就是科學,沒有因為美國、歐洲還沒做, : : 所以台灣先做了就是不科學這種事。 : : 更何況,在對付武漢病毒這件事上, : : 不論是戴口罩,或者是關閉對中國的邊境, : : 台灣做的決策都是遠遠領先其他各國。 : : 我不知道某些人為什麼自卑到要貶低台灣最頂尖的疫苗專家所做的共同決策。 : : [註1] Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody le : : ls are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 in : : ction. Nat Med 27, 1205–1211 (2021). : : [註2] Emergency Use Authorization for Vaccines Explained (https://www.fda. go : : .../emergency-use-authorization...) : : [註3] Guidance for Industry Clinical Data Needed to Support the Licensure of : : easonal Inactivated Influenza Vaccines (https://www.fda.gov/.../Guidance- fo : : Industry--Clinical...) : : [註4] Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19 Guidanc e : : r Industry (https://www.fda.gov/media/142749/download) --
※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 97.120.207.247 (美國) ※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/HatePolitics/M.1627894441.A.D26.html
1Fradiodept: s3z15a3zXXX: 我就問BNT現貨呢 08/02 16:55
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 17:02:05
2Fhelba: 很多人都忘記通過的第二個條件比第一個條件還難了08/02 17:01
3Fs505015: 幫推個08/02 17:01
4Fensuey: 推 ~08/02 17:02
5Fror: 感謝解釋,主要還在風險效益評估上的爭議,這沒對錯08/02 17:03
6Fror: 還是希望政府好好多解釋 08/02 17:03
7Fgoldenfire: 一堆人就只是來吵架的 還有來唬爛日本狀況的一堆08/02 17:04
8Fpupu20317: 幫推個08/02 17:04
9Frayven: 9.24%基本上可以不用理 08/02 17:07
10Faddition104: 比較有道理08/02 17:07
11Fror: 護航那點指責跟您道歉,這幾天看太多護航文反射思考去了Orz 08/02 17:09
沒關係我也就是看到什麼說什麼 要是高端只做了兩百個人的二期我也會跳出來反對的 但是這個擴充二期有超過3000人打疫苗 給的證據不是一般二期可以比較的 大家太執著在這個二期三期的標籤了 只能說是沒跟FDA打過交道
12Frayven: 對擺明反國產的9.24%沒必要再多解釋什麼,不打拉倒而已08/02 17:12
※ 編輯: bmka (97.120.207.247 美國), 08/02/2021 17:15:52
13Frayven: 最好也不用給BNT啥EUA了,打死了叫苦主自己去跟復星索賠 08/02 17:13
14FDavid312: 擴充二期有3000人這點才顯得食藥署或高端那邊有人想偷 08/02 17:35
15FDavid312: 雞啊 …二期主要看的是安全性 ,高端用的技術安全性大家 08/02 17:35
16FDavid312: 都知道優於其他種類疫苗 ,但是仍然作3000人這個數量 … 08/02 17:35
17FDavid312: 不為啥 ,因為三期一批就是要3000人啊 …想裝成三期去 08/02 17:35
18FDavid312: 闖關美國FDA …你以為去年10月食藥署公佈台灣EUA條件時 08/02 17:35
19Fs9021401045: 其實最快的方式就是去美國申請eua 只要美國願意給, 08/02 17:35
20Fs9021401045: 我相信台灣民眾一定搶著打 08/02 17:35
21FDavid312: 候沒人思考過為啥是這樣奇怪的條件嗎 ?高端會被外人講 08/02 17:35
22FDavid312: 成是想偷雞撈一波 ,食藥署根本是推手之一 ,我超認真 08/02 17:35
23FDavid312: 講 ,如果今天高端走正常路線 ,有跑三期期中數據測試出 08/02 17:35
24FDavid312: 真實防護力而且成果不差 ,才不會搞到這樣多爭議 … 08/02 17:35
25Fjack8759: 推,還是推你的耐心 08/02 17:53
26FOrisinal: 那你解釋一下既然你說二三期沒那麼重要,為何fda在去 08/02 18:00
27FOrisinal: 年疫情嚴重時在eua階段還是執著要初步三期報告?跟fd 08/02 18:00
28FOrisinal: a打過交道的你來說明一下? 08/02 18:00
29Fquerencia: 推耐心,希望高端第一批有我 08/02 18:28
30Ftarcowang: 專業文推 08/02 19:08
31Ftim5678: 回Ori,裡面已經提到,因為他們已經過了,免疫橋接才可行 08/02 19:21
32Ftim5678: 他們就是免疫橋接累積的證據 08/02 19:21
33FHOPEFIRE: 你哪來的自信Th1/Th2數據一定好看 次單位疫苗最大的罩門 08/02 19:21
34Fzixiang: 跟美國申請eua過的機率很高? 看到這句就覺得全篇廢文 08/02 19:59
35Fzixiang: 連寫信去問橋接都被打臉 08/02 20:00
36Fzixiang: 護航的人最喜歡的一件事情是拿2020年的事情來亂類比 08/02 20:01
37Fzixiang: 2020甚麼都沒有 你高端那時候要上 可能勉勉強強 08/02 20:01
38Fzixiang: 2021人家都上太空了 你還拿人家落後的情況來護航高端 08/02 20:01
39Fdriftingjong: 你標題是會議 結果呢 通篇你自己的意見 你誰啊? 08/02 21:12
40Fseraph67: 我就說:台灣現在是疫情有急成這樣嗎? 急到硬要先放EUA 08/02 22:15
41Fseraph67: ? 08/02 22:15
42Ffragmentwing: 再來個沒守住的就緊急了……可以不要老是臨渴掘井嗎 08/03 00:18
43Fhurtmind: 沒做三期可以通過美國EUA,你的專業... 08/03 12:26

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